09月22日, 2014 221次
浙江大学医学院附属儿童医院肿瘤科。
国家儿童健康与疾病临床医学研究中心。
儿童肿瘤的生存率十分不理想
癌症已经成为儿童死亡的“头号杀手”，这是2019年发表在《自然》和《柳叶刀-肿瘤》杂志上的两项研究的共同结论。近年来，小分子药物和免疫药物不断取得成功，在成人癌症治疗领域取得了很大进展。然而，儿童癌症并没有赶上，其治疗水平是进步缓慢.即使在发达国家，癌症仍然是一岁以上儿童的主要死亡原因。
先天性结构畸形是以前导致儿童死亡的原发疾病，近年来治疗水平明显提高。2021年7月，著名的《柳叶刀》杂志发表了一项国际多中心研究的结果，该研究调查了出生时患有先天性结构畸形的儿童，以及他们的随访治疗和预后。研究发现，这些孩子的命运是和出生地相关,但总体存活率明显高于20年前。例如，高收入国家出生时严重肠道结构畸形儿童的死亡率约为5.6%，中等收入国家为20.4%，低收入国家为39.8%。
不同收入国家先天性结构畸形儿童的存活率。
图片来自：柳叶刀。2021;398(10297): 325-339.
本研究中，浙江大学医学院附属儿童医院为国内领先单位，已联合南京医科大学附属11家儿童医院、中国医科大学附属盛京医院、上海交通大学提供近500例(约10%)。按照世卫组织的标准，中国是一个中等收入国家，但我们自豪地看到，中国的治疗水平和高收入国家是相似的.
在《柳叶刀-肿瘤》杂志发表的一项研究中，研究人员对全球儿童肿瘤的治疗水平进行了区域性分析。结果显示，中国儿童癌症的治疗水平是世界上最后20%。本研究虽然没有大型的中国儿童医学中心参与，数据可能没有那么准确，但可以作为参考，也可以展现一个国际上对中国儿童诊疗水平的评价。
“缺医少药”是我们目前面临的客观现实。“缺医少药”意味着国内高水平的儿童癌症诊疗中心很少。“少药”是指针对儿童肿瘤开发的新药屈指可数，目前国内还没有。
84b0894134fcf9365ff8b6e46032c alt= 王金湖 | 儿童是祖国的花朵，为何儿童肿瘤的药物研发却很受伤？
图片来自：唐凌（国家药品监督管理局 药品评审中心），等. 儿童抗肿瘤药物研发现状与思考. 中国临床药理学杂志. 2021. 37(10): 1296-1300.
浙江大学医学院附属儿童医院是目前国内最大的儿童肿瘤疑难病例会诊中心之一。2020年共接诊了400多例儿童恶性肿瘤，其中神经母细胞瘤约占一半。数据显示，即使在我们中心，患儿整体的远期生存率与美国相比还是有明显差距。我们可以做比国外同行质量更高的手术，但是单纯依靠手术并不能解决所有的问题，治疗药物也是决定预后的关键之一。
舒强教授团队为患儿进行达芬奇机器人手术
图片来自：浙江大学医学院附属儿童医院官网
儿童肿瘤和成人肿瘤本质上存在差异
大部分成人治疗药物不适用于儿童
儿童肿瘤不等于缩小版的成人肿瘤，有两项研究发表在2018年同一期的《自然》杂志，共同的结论就是儿童肿瘤的发生和恶性演进的驱动机制均与成人肿瘤有显著差异。研究表明儿童肿瘤和成人肿瘤的驱动基因，只有约5%是重合的。因此，很多针对成人开发的靶向药物，可能都不适合儿童；有一小部分可能可以应用，但儿童肿瘤多数也没有在它们的获批适应症中，这是造成儿童肿瘤治疗药物严重匮乏的根本原因。
图片来自：pixabay
由于儿童肿瘤的发病高峰是在5周岁前，这个年龄的孩子很难早期清楚表述不适，国内目前也没有建立完善的早筛早诊机制，所以儿童肿瘤患儿很大比例是高分期病例，这些孩子是没有办法单纯依靠手术解决问题的。
万幸的是，多数儿童肿瘤早期对传统抗肿瘤药物的敏感程度远高于成人癌症。不幸的是许多对儿童肿瘤有效的药物，却命途多舛。例如，更生霉素是肾母细胞瘤的治疗药物，疗效明确且副作用较轻，后来断药了，经过多方呼吁，最终更生霉素回到市场。类似这样的情况层出不穷，比如长春新碱、普萘洛尔等。
究其原因，这些药物对于成人肿瘤来说，可能并非必不可少，在制定药品目录时，可能会被忽略。还有一个重要的原因是，价格太便宜了。价格便宜，或许对于老百姓来说是个好事，然而“物极必反”，价格太低，造成药企没有利润甚至是亏本，如何可以继续做下去？先不说高大上的精准治疗药物，儿童肿瘤连基本药品都缺乏保障。
儿童肿瘤的研究投入、临床资源、
药企合作等方面均存在不足
新药离不开研发，我们来看儿童肿瘤的药物研发情况。首先，我们看看政府在儿童肿瘤方向的研究投入。大家都知道国家自然科学基金，目前的政策是按照系统评审，并没有单独的儿童肿瘤口。也就是说，在申请基金项目时，儿童肿瘤需要和成人肿瘤领域的专家们PK。儿童肿瘤专业研究人员原本就少，再加上儿童肿瘤多属于罕见病，所以数据量累积也一定少于成人肿瘤，想要在基金评审中胜出必然是极度困难。
2019年，浙江大学医学院附属儿童医院获得国家自然科学基金的立项项目数在全国儿童医院排名第一，其中却没有儿童肿瘤方向的课题。其它基金也有类似的情况，今年我们团队申请一项关于神经母细胞瘤的省级重点科研项目，结果就有评委以“这个疾病太少，没有意义”为理由打了低分，可见儿童肿瘤想要获得政府的科研资金实在是难。
再看样本资源。有人说所有的罕见病到了中国都不罕见，在中国做研究，样本比较容易收集。这句话应该只说对了一半，因为相较欧美国家，中国因为有更大的人口基数，所以拥有更多的病例数量。但是，样本数量是一个概念，样本质量却是另一个概念。
之前，我们团队想要用之前收集的100多例神经母细胞瘤的样本进行全转录组学的检测和分析，结果发现有70%的样本质控不过关。通过修改采集和保存的流程，严格执行protocol，花了不少时间才解决问题。我知道现在有很多单位也在收集肿瘤样本，但是流程并不完善。另外，在病例的随访方面国内也存在很多问题，临床信息的丢失也使得很多样本变得没有价值。所以，国内儿童肿瘤真正高质量的样本也是稀缺的。
最后来说一下药企，很多人总说药企应该在罕见病方向加大投入，他们有责任保障这些疾病的治疗用药。事实是，药企是一定需要盈利的，至少需要养活他们做药物研发的科学家。以神经母细胞瘤为例，虽然它的发病率在儿童颅外实体肿瘤中居首位，但发病率也仅约为1/10万。由于药物应用的受众小，研发出一款新药，价格必然是昂贵的。例如，即将在中国上市的一个针对神经母细胞瘤的单抗药物，价格就在100万左右。这里矛盾已经显而易见了，“便宜了”药企无法支撑，“贵了”老百姓用不起，这个困局也让药企针对儿童肿瘤开发药物失去了兴趣和动力。
补充内容：naxitamab-gqgk（商品名：Danyelza），来自Y-mAbs Therapeutics公司，2020年11月25日获美国FDA批准上市，用于儿童神经母细胞瘤的治疗。美国市场每瓶价格约2万美元，年治疗费用约98万美元。（图片来自网络）
儿童肿瘤药物研发路在何方？
截至目前，欧美国家共有6个针对儿童肿瘤研发的新药，至少说明这个方向是可以做的，中国目前一个都没有。随着国家多个部门对儿童肿瘤重视程度的不断提高，中国儿童肿瘤的监测体系、定点救治体系、临床研究体系逐步完善，中国的儿童药物研发迎来了新的机遇。
以国家儿童健康与疾病临床医学研究中心的设置和建设为例，其目的就是依托大规模的儿童医疗机构，以临床重大问题为导向，以基础和机制研究为手段，医研企协同，建立完善的转化和临床验证体系，这为儿童肿瘤新药研发提供了一个完整的支撑体系。利用好中国的样本资源，讲好中国故事，中国儿童肿瘤的新药研发会有更多机遇。
国家儿童健康与疾病临床医学研究中心
图片来自：浙江大学医学院附属儿童医院官网
另外，儿童肿瘤与成人肿瘤虽然机制不同，但也还是有一些位点、通路、机制是一致的，能够及时的将可获取的小分子药、免疫药等在儿童扩大适应症，在一定程度上也能帮助缓解儿童肿瘤无药可用的困境。中国儿童肿瘤诊治相对集中，这一点为这些药物在儿童扩大适应症提供了非常有利的条件，会比在欧美有更高的效率。
儿童肿瘤新药研发单靠儿童医院肯定是不够的，政府、医院、药企、患者各方缺一不可。希望临床专家、基础研究教授、药企研发主管等各方合作者们能有更多机会一起喝喝茶，深度交流沟通，消除各自认识的盲区和误区，共同应对目前儿童肿瘤药物研发困难的现状。
